Эсперавир: инструкция по применению

Эсперавир зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы, возникновения или ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению Эсперавира, будет обновляться по мере поступления новых данных. Применение Эсперавира возможно только под наблюдением врача.

Форма выпуска

Капс. (200 мг) твердые желатиновые, размер №0, корпус белого цвета, крышечка белого цвета, непрозрачные, цилиндрической формы с полусферическими концами.

Капс. (400 мг) твердые желатиновые, размер №00, корпус белого цвета, крышечка синего цвета, непрозрачные, цилиндрической формы с полусферическими концами.

Содержимое капсул: порошок или смесь порошка и гранул от белого до желтовато-белого цвета; допускается наличие конгломератов (комочков), распадающихся при надавливании стеклянной палочкой, может иметь вид уплотненной массы в форме цилиндра.

Состав

Действующее вещество

Молнупиравир (200 мг или 400 мг).

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат.

Капс. №0: титана диоксид, желатин.

Капс. №00: индигокармин, титана диоксид, желатин.

Группа

Противовирусные средства

Действие

Противовирусное.

Противовирусное средство, представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).

NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Молнупиравир способствует предотвращению рисков осложненного течения COVID-19, в т.ч. у пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования до тяжелого течения. Терапия молнупиравиром приводит к уменьшению сроков элиминации вируса и уменьшению продолжительности симптомов заболевания.

Фармакодинамика

Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC).

NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).

Механизм действия NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации. Противовирусная активность NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (ЕК₅₀) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6.

NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-В.1.1.7 (альфа), В. 1351 (бета), Р.1 (бамма) и В.617.2 (дельта) со значениями ЕК₅₀ 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкмоль соответственно.

При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными препаратами (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдевир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2 in vitro. Результаты клинических исследований показали, что применение препарата ЭСПЕРАВИР^® на 6–7-й день терапии приводит к элиминации вируса из организма.

Резистентность. В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC.

Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

Фармакокинетика

Молнупиравир является пролекарством 5 ‘-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC.

Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19. Фармакокинетика NHC в стабильном состоянии после применения 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетика NHC после применения 800 мг молнупиравира каждые 12 часов

NHC Геометрическое среднее (%СV)
AUC 0–12 (нг·ч/мл)*	Cmax (нг/мл) **	С12 ч (нг/мл)
8260 (41,0)	2970 (16,8)	31,1 (124) %

%СV — геометрический коэффициент вариации.

*Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.

**Значения были получены в исследовании I фазы на здоровых добровольцах.

Всасывание. После двукратного перорального применения 800 мг молнупиравира, среднее время достижения пика концентрации NHC (T_max) в плазме составляет 1,5 ч.

Распределение. Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.

Выведение. T_1/2 NHC составляет примерно 3,3 ч. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла ≤3% у здоровых добровольцев.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию. У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению C_max NHC на 35%, при этом пища существенно не влияла на параметр AUC.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Популяционный ФК-анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Пациенты детского возраста. Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекция дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется. В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² или пациентов, находящихся на диализе, не изучалась.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на воздействие NHC. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Показания

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых пациентов с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к молнупиравиру или любому другому компоненту лекарственного Эсперавира.
• Беременность или планирование беременности.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Беременность и лактация

Эсперавир не рекомендуется принимать во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующим надежные методы контрацепции.

При назначении Эсперавира женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания применения Эсперавира.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом):

• у женщин, способных к деторождению, во время применения Эсперавира и после его окончания в течение 4 дней;
• у мужчин во время приема Эсперавира и в течение 3 месяцев после его окончания.

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют.  Исходя из возможности развития побочных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы Эсперавира.

Как принимать Эсперавир

Лечение Эсперавиром должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Эсперавир принимается внутрь независимо от приема пищи.
Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, не измельчая и не разжевывая их, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды).

Применение возможно только под наблюдением врача.

Дозировка

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования: по 4 капс. (200 мг) или 2 капс. (400 мг) внутрь 2 раза в сутки (каждые 12 часов).

Разовая доза составляет 800 мг. Суточная доза составляет 1600 мг. Продолжительность курса лечения ‒ 5 суток.

В случае пропуска очередной дозы Эсперавира, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу Эсперавира, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Коррекции дозы Эсперавира у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью и в пожилом возрасте не требуется. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения у детей до 18 лет.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения молнупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней и в течение 14 дней после применения последней дозы Эсперавир, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.

Сводные сведения по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥ 1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — диарея, тошнота; нечасто —  рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, крапивница.

По данным клинического исследования Эсперавира не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с применением Эсперавира.

Передозировка

Нет данных о случаях передозировки.

Лечение: в случае передозировки лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества Эсперавира.

Взаимодействие

Клинических исследований лекарственных взаимодействий с молнупиравиром не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимых лекарственных взаимодействий при применение молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Особые указания

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥60 лет; ожирение (ИМТ >30кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, Эсперавир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам. При назначении лекарственного Эсперавира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания применения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время применения и в течение 4 дней после его окончания.

При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить применение Эсперавира и проконсультироваться с врачом.

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют.

Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились.

Исходя из возможности развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время применения и течение 4 дней после последней дозы Эсперавира.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время применения и в течение 3 мес после его окончания.

Пациенты с нарушением функции печени и почек. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Натрий. Эсперавир содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, состоящую из 4 капс., т.е. по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния лекарственного Эсперавира на способность управлять автомобилем не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Производство Эсперавира

Владелец регистрационного удостоверения: ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия

Производитель, упаковщик, контроль качества: АО «БИОХИМИК», Россия

Упаковка

• 10 капсул в упаковке ячейковой контурной. От 1 до 10 упаковок в пачке картонной.
• 40 капсул (200 мг) или 20 капсул (400 мг) в банке полимерной. 1 банка в пачке картонной.

Хранение

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25^оС. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.

Рецепт

Отпускается по рецепту.