Молнупиравир: инструкция по применению

Купить Молнупиравир

Вещество

Латинское название вещества: Molnupiravirum

Английское название: Molnupiravir

Формула: C₁₃H₁₉N₃O₇

Химическое название: MK-4482, EIDD-2801

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусное средство

Действие

Противовирусное.

Фармакодинамика

Молнупиравир — это пролекарство на основе синтетического нуклеозидного производного N4-гидроксицитидина (NHC, также известного как EIDD-1931). NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).

NHC-TP действует за счет механизма, известного как «катастрофа ошибок» во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Лекарство способствует предотвращению рисков осложненного течения COVID-19, в т.ч. у пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования до тяжелого течения. Терапия лекарством приводит к уменьшению сроков элиминации вируса и уменьшению продолжительности симптомов заболевания.

Противовирусная активность

NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EC₅₀) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6. NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 В.1.1.7 (альфа), В.1351 (бета), Р.1 (гамма) и В.1.617.2 (дельта) со значениями EC₅₀ 1,59; 1,77; 1,32 и 1,68 мкмоль соответственно.

При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными ЛС (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдеcbвир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2 in vitro.

Клинические исследования

В нескольких клинических исследованиях оценивалась безопасность и эффективность лекарства для лечения COVID-19. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II 202 участника с легкой и средней степенью тяжести COVID-19 получали вещество или плацебо в течение пяти дней. Исследование показало, что медиана времени до вирусного клиренса была значительно короче в группе молнупиравира по сравнению с группой плацебо (5 против 7 дней, p=0,02). Кроме того, в группе вещества была ниже доля пациентов с выявляемой вирусной РНК на 5-й день (47% против 69%, p=0,01).

Более крупное исследование III фазы с участием 775 негоспитализированных пациентов с COVID-19 показало, что лекарство снижает риск госпитализации или смерти примерно на 50% по сравнению с плацебо (14,1% против 28,4%, p=0,0012). Исследование также показало, что медиана времени до полного исчезновения вируса была короче в группе молнупиравира по сравнению с плацебо (3 против 5 дней, p<0,001).

Результаты клинических исследований показали, что применение препарата на 6-7-й день терапии приводит к элиминации вируса из организма.

Резистентность

В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору мутаций резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

Фармакокинетика

Молнупиравир является пролекарством 5′-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.

Фармакокинетика NHC после приема 800 мг каждые 12 часов

Параметр	Геометрическое среднее (геометрический коэффициент вариации, %)
AUC0–12, нг·ч/мл1	8260 (41)
Сmах, нг/мл2	2970 (16,8)
С12ч, нг/мл1	31,1 (124)

После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира, средняя T_max NHC в плазме составляет 1,5 часа. Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови. T_1/2 NHC составляет примерно 3,3 ч. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла <3% у здоровых добровольцев.

У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг лекарства на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению C_max NHC на 35%, при этом пища существенно не влияла на параметр AUC.

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг или 400 мг.

Показания к применению

Лечение COVID-19 легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к молнупиравиру;
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (отсутствуют данные о безопасности и эффективности).

С осторожностью

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) и пациенты с нарушением функции печени (необходим контроль биохимических показателей крови).

При беременности

Данные по применению лекарства у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности, а также у женщин, способных к деторождению, не использующих надежные методы контрацепции.

При назначении Молнупиравира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема ЛС.

Контрацепция

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции (презерватив со спермицидом) во время применения молнупиравира и после его окончания в течение 4 дней.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время его применения и в течение 3 мес после окончания.

При грудном вскармливании

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время применения и в течение 4 дней после последней дозы.

Как принимать

Лечение молнупиравиром должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Молнупиравир принимают внутрь, независимо от приема пищи, только под наблюдением врача. Капсулы следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Разовая доза 800 мг, курс лечения 5 суток.

В случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 ч от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 ч, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения молнупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней и в течение 14 дней после приема последней дозы, были: диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.  Нечасто сообщалось об аллергических реакциях: сыпь (<1%), крапивница (<1%).

По данным клинического исследования лекарства не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с его приемом.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Передозировка

Нет данных о случаях передозировки Молнупиравиром.

Лечение: в случае передозировки рекомендовано проводить общие поддерживающие меры, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества.

Взаимодействие

Клинических исследований лекарственного взаимодействия лекарства не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимого взаимодействия при приеме в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Особые инструкции

Применение молнупиравира возможно только под наблюдением врача.

Ряд сопутствующих состояний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения:

• возраст ≥ 60 лет,
• ожирение (ИМТ > 30 кг/м²),
• сахарный диабет,
• хроническая болезнь почек,
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы,
• хроническая обструктивная болезнь легких,
• активные злокачественные новообразования.

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Коррекция дозировки Молнупиравира у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, а также у лиц пожилого возраста не требуется.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время лечения Молнупиравиром следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Производители препаратов в России

Согласно регистрационным удостоверениям, включенным в Государственный реестр лекарственных средств РФ.

Торговое название	Владелец лицензии	Производство, регион
Молнупиравир ПСК	ПСК Фарма, ООО	ПСК Фарма, ООО (Московская обл.)
Молнупиравир	АЛВИЛС, ООО	Озон, ООО (Самарская обл.)
Молнупиравир Валента	Валента Фарм, АО	Валента Фарм, АО (Московская обл.)
АЛАРИО-ТЛ	Технология лекарств, ООО	Р-Фарм, АО (Ярославская обл.)
Молнупиравир	Обнинская химико-фармацевтическая компания, ЗАО	ОХФК, ЗАО (Калужская обл.); АЛИУМ, АО (Московская обл.)
Молнупиравир-ГЕРОФАРМ	ГЕРОФАРМ, ООО	ГЕРОФАРМ, ООО (г. Санкт-Петербург)
Ковипир	Фармасинтез, АО	Фармасинтез, АО (г. Иркутск)
ЭСПЕРАВИР	ПРОМОМЕД РУС, ООО	Биохимик, АО (Респ. Мордовия)